在目前全球增長迅猛的琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑市場，先正達次第推出了吡唑萘菌胺（2010年）、氟唑環菌胺（2011年）、苯并烯氟菌唑（2012年）、氟唑菌酰羥胺（2017年）四大產品。

       作為先正達推出的首款SDHI類殺菌劑，吡唑萘菌胺2019年實現銷售額1.29億美元，成為SDHI類殺菌劑中的第六大產品；而公司2012年上市的苯并烯氟菌唑則后來居上，銷售額已達4.19億美元，成為SDHI類殺菌劑中的第二大產品。

1  理化性質及毒性

       吡唑萘菌胺（通用名：isopyrazam；商品名：IZM、Seguris等）是先正達發現、開發并生產的吡唑酰胺類殺菌劑。其開發代號：SYN520453、SYN534969（syn-isomer）、SYN534968（anti-isomer）；單劑的主要商品名包括：A15149W、IZM、Reflect、Seguris、Seguris Flexi、Zulu等；主要復配產品有：Bontima、Cebara、Concorde（吡唑萘菌胺+嘧菌環胺），Seguris（吡唑萘菌胺+氟環唑），Reflect Xtra、Symetra、Symetra Flex、綠妃（吡唑萘菌胺+嘧菌酯），Embrelia、Reflect Top、美實多^®、盼立美^®（吡唑萘菌胺+苯醚甲環唑），Prizm、Polarize（吡唑萘菌胺+丙硫菌唑）等。

       吡唑萘菌胺含有4個光學異構體。其IUPAC化學名稱：2個順式異構體3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[(1RS,4SR,9RS)-1,2,3,4-四氫-9-異丙基-1,4-亞甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺（主要成分，占70%～100%）與2個反式異構體3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[(1RS,4SR,9SR)-1,2,3,4-四氫-9-異丙基-1,4-亞甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺（次要成分，占30%～0%）的反應混合物；CAS名稱：3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氫-9-異丙基-1,4-亞甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；CAS登錄號：881685-58-1；分子式：C₂₀H₂₃F₂N₃O；相對分子質量：359.4；結構式如圖1。

圖1  吡唑萘菌胺的結構式

1.1  理化性質

       外觀：白色固體粉末；熔點：順式130.2℃、反式144.5℃；蒸氣壓：順式&反式5.7×10^-8 Pa（25℃）；pH：6.1（22℃）；密度：1.332 g/cm³（19.5℃）；分配系數（正辛醇/水）：K_owlogP=順式4.1、反式4.4（25℃）。水中溶解度（mg/L，25℃）：順式1.05，反式0.55；有機溶劑中的溶解度（g/L，25℃）：丙酮314、二氯甲烷330、乙酸乙酯179、正己烷1.17、甲醇119、辛醇44.1、甲苯77.1。穩定性：在25℃，pH 5、7、9條件下，水解穩定30 d，在50℃，pH 4、5、7條件下，水解穩定5 d。閃點：(199.9±28.7)℃。

1.2  毒性

       哺乳動物毒性：大鼠急性經口LD₅₀（雄/雌）＞2,000 mg/kg，大鼠急性經皮LD₅₀（雄/雌）＞5,000 mg/kg，大鼠急性吸入LC₅₀（雄/雌，4 h）＞5.28 mg/L，對家兔眼睛輕度至中等刺激，對兔皮膚無刺激，對豚鼠皮膚無致敏性。

       生態毒性：對山齒鶉急性經口LD₅₀＞2,000 mg/kg；魚類LC₅₀（96 h）：鯉魚0.0258 mg/L；水蚤EC₅₀（48 h）0.044 mg/L；海藻E_bC₅₀（72 h）2.2 mg/L；蜜蜂經口LD₅₀＞192.3μg/蜂，接觸LD₅₀＞200μg/蜂；蚯蚓LC₅₀（14 d）＞500 mg/kg（土壤）。

       吡唑萘菌胺對魚、水蚤高毒，對蚯蚓、藻中等毒，對蜜蜂、鳥低毒。使用時，應防止藥液污染魚塘、蜂場、桑園等。

2  作用機理及應用

       吡唑萘菌胺為病原菌呼吸作用抑制劑，通過干擾呼吸電子傳遞鏈復合體Ⅱ（琥珀酸脫氫酶或琥珀酸泛醌還原酶）上的三羧酸循環，抑制線粒體的功能，阻止其產生能量，抑制病原菌生長，最終導致其死亡。

       相比于其他SDHI類殺菌劑，吡唑萘菌胺因其獨特的雙環結構[吡唑環、苯并橋環（或苯并降冰片烯環）]，賦予該產品較為廣泛的殺菌譜和良好的親脂性，可以很好地與作物蠟質層及真菌作用位點相結合，實現優異的耐雨水沖刷、抗紫外光解、預防殺菌活性以及較長的持效作用；其在葉片內還可以跨層傳導。

       吡唑萘菌胺廣譜、高效，以保護作用為主，兼有治療活性，并提供增產功能。主要用于谷物、油菜、果樹（梨果、香蕉等）、蔬菜、馬鈴薯、蕓苔、葫蘆、觀賞植物等，防治許多真菌病害，如小麥葉斑?。?em>Septoria tritici）、褐銹?。?em>Puccinia recondita）、條銹?。?em>Puccinia striiformis），大麥網斑?。?em>Pyrenophora teres）、云紋?。?em>Rhynchosporium secalis）、銹腐病、柱隔孢葉斑?。?em>Ramularia collo-cygni），梨果黑星?。?em>Venturia inaequalis）、白粉?。?em>Podosphaera leucotricha），蔬菜白粉病、葉斑病、銹病，油菜菌核?。?em>Sclerotinia）、黑莖?。?em>Phoma），香蕉黑條葉斑?。?em>Mycosphaerella fijiensis）等。吡唑萘菌胺持效期長達7周，有效成分用藥量為75～125 g/hm²。

       吡唑萘菌胺主要劑型有：乳油（EC）、懸浮劑（SC）等。

       與甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑一樣，吡唑萘菌胺亦為呼吸作用抑制劑，但其對三唑類和甲氧基丙烯酸酯類抗性品系病菌高效，尤其對殼針孢屬（Septoria）真菌防效優異。該產品對小麥銹病和大麥銹腐病的防效均優于氟環唑，田間施藥7周后仍表現出明顯效果，其保護期要比三唑類殺菌劑長2周左右。

3  產品登記及上市

       2010年初，吡唑萘菌胺在英國首獲登記；當年，還在愛爾蘭和新西蘭登記；同年，在三國上市。其后，吡唑萘菌胺還在德國、阿根廷、中國取得登記；2013年在歐盟正式登記；2017年在意大利上市。吡唑萘菌胺現已拓展至全球30多個國家和地區的20多種作物上，目前尚未在美國、加拿大等國登記。

       2016年，吡唑萘菌胺的全球銷售額為0.40億美元，同比增長33.3%，這主要得益于該產品在德國谷物和油菜上的大量使用；2011—2016年的復合年增長率為32.0%。2018年，其銷售額為1.25億美元；2019年的銷售額為1.29億美元，2014—2019年的復合年增長率為5.4%。先正達預計，吡唑萘菌胺的年峰值銷售額將達1.50億美元。

       歐洲是吡唑萘菌胺的第一大地區市場，其次為拉丁美洲；谷物是其最主要的應用作物，其次為油菜；德國是吡唑萘菌胺的第一大用藥國，其后為英國、阿根廷、比利時、荷蘭等。

       2019年，德國油菜用殺菌劑市場的銷售額為8,000萬美元，市場領先產品有：戊唑醇、葉菌唑、嘧菌酯、吡唑萘菌胺、醚菌胺等。這一年，韓國谷物用殺菌劑的銷售額為700萬美元，市場領先產品包括：咯菌腈、肟菌酯、戊唑醇、吡唑萘菌胺、甲霜靈等。由此可見，在局部市場，在谷物和油菜等應用領域，吡唑萘菌胺已經建立了市場領先地位。

3.1  在英國登記和上市

       2010年，吡唑萘菌胺率先在英國登記，商品名Bontima，這是62.5 g/L吡唑萘菌胺與187.5 g/L嘧菌環胺的復配產品，用于大麥。

       2015年，吡唑萘菌胺在英國登記用于胡蘿卜，不僅防治真菌病害，還能提高作物產量，增強抗霜凍能力。

       時至2022年6月，英國共登記了14個吡唑萘菌胺產品，登記公司包括先正達英國有限公司和安道麥農業解決方案英國有限公司。其中，先正達的3個產品被安道麥后續登記的相同產品所取代。所有登記產品皆為制劑，11個制劑產品包括4個單劑、7個復配產品。4個單劑產品均為125.0 g/L吡唑萘菌胺乳油（商品名分別為：Reflect、A15149W、Zulu）。7個復配產品是吡唑萘菌胺分別與嘧菌環胺、嘧菌酯、丙硫菌唑等的復配。所有這些產品的應用覆蓋谷物、蔬菜、油菜等作物領域。

表1  英國登記的吡唑萘菌胺產品

3.2  在歐盟登記和上市

       2013年4月1日，吡唑萘菌胺在歐盟正式登記，有效期至2023年3月31日。經查歐委會官網，目前，吡唑萘菌胺在歐盟的登記被撤銷。

       2017年，先正達在意大利上市了吡唑萘菌胺產品Reflect（EC），防治西瓜、南瓜、黃瓜、胡蘿卜等大田作物上的白粉病和鏈格孢屬病原菌引起的病害。Reflect采用了先正達獨特的雙鍵合（doublebinding）技術，具有耐雨水沖刷、持效期長等特點。

       2020年，安道麥在西班牙上市了Embrelia（吡唑萘菌胺+苯醚甲環唑）。該產品兼具觸殺性、跨層轉移和內吸作用，用于防治多種病害，如蘋果、梨黑星病、白粉病，桃、油桃褐腐病、白粉病等。Embrelia耐雨水沖刷能力強，是抗性管理的有效工具。

       據歐盟官方公報消息，2022年5月18日，歐盟委員會發布法規（EU）2022/782號條例，根據歐洲議會和理事會法規（EC）No 1107/2009，撤銷對殺菌劑活性物質吡唑萘菌胺的批準。本條例自2022年6月8日生效。

       最新發布的條例要求，各成員國應在2022年9月8日之前撤銷對含有吡唑萘菌胺的制劑產品的授權。根據第1107/2009號條例（EC）第46條，授予各成員國的任何寬限期應于2022年12月8日到期。這意味著吡唑萘菌胺在歐盟將被全面禁用。

       在歐盟，致癌、致突變、有生殖毒性1A和1B類活性物質均不能取得批準，除非企業能夠證明其對人體的暴露可以忽略不計。

       歐盟第1272/2008號法規（EC）規定，不允許批準屬于或必須屬于1B類（R1B）生殖毒性的物質，除非證明在實際使用中不會因接觸而對人體造成傷害。2020年12月，歐洲化學品管理局風險評估委員會得出結論，吡唑萘菌胺符合歸類為R1B的標準。由于預計作物中會有殘留物，且未證明可忽略，故認為吡唑萘菌胺不再滿足第1107/2009號法規（EC）中概述的認證要求，應予以撤銷。

       歐洲是吡唑萘菌胺的第一大地區市場，德國是吡唑萘菌胺的第一大用藥國，谷物是吡唑萘菌胺最大的用藥作物，吡唑萘菌胺在歐盟的禁用或將對其全球銷售額產生較大的影響。

3.3  在澳大利亞登記和上市

       2018年6月22日，先正達澳大利亞公司的Seguris Flexi（125.0 g/L吡唑萘菌胺乳油）在澳大利亞取得登記，有效期至2022年6月30日。該產品防治杏樹炭疽病、花腐病、褐腐病、鞘腐病等，蘋果樹黑斑病、白粉病等，梨樹黑斑病等。

3.4  在中國登記和上市

       2014年7月23日，瑞士先正達作物保護有限公司在我國臨時登記了92%吡唑萘菌胺原藥和29%吡萘·嘧菌酯懸浮劑（商品名：綠妃™）；2014年10月20日，綠妃™在我國取得正式登記。

       2014年11月，先正達綠妃™在我國上市。綠妃™不僅是吡唑萘菌胺在中國上市的第一個產品，同時也是先正達在中國上市的第一個SDHI類殺菌劑。

       綠妃™是吡唑萘菌胺與嘧菌酯的強強聯合，田間表現出三大特點：白粉專家，高效持久；葉綠增產，收獲期長；作物安全，使用靈活。

       綠妃™產品中的兩種有效成分都具有顯著的健康作物的功效，田間具體表現為綠葉效果非常明顯，這不僅大大提高了作物的光合作用，提高了單產，同時還可顯著延長作物的收獲時間，對作物的總體產量有較明顯的增長驅動。

       時至2022年6月，我國登記了6個吡唑萘菌胺產品。其中包括瑞士先正達作物保護有限公司的92%吡唑萘菌胺原藥、29%吡萘·嘧菌酯懸浮劑、250 g/L吡萘胺·苯甲唑懸浮劑，先正達南通作物保護有限公司的92%吡唑萘菌胺原藥、29%吡萘·嘧菌酯懸浮劑，興農藥業（中國）有限公司的40%吡唑萘菌胺·戊唑醇懸浮劑。

       29%吡萘·嘧菌酯懸浮劑（11.2%吡唑萘菌胺+17.8%嘧菌酯；商品名：綠妃™），葉面噴霧，防治黃瓜白粉?。ㄖ苿┯盟幜浚?0～50 mL/畝）、豇豆銹?。?5～60 mL/畝）、西瓜白粉?。?0～60 mL/畝）。試驗表明，該產品對黃瓜白粉病防效較好，可達80%～90%，并對作物安全。

       250 g/L吡萘胺·苯甲唑懸浮劑（125 g/L吡唑萘菌胺+125 g/L苯醚甲環唑；商品名：美實多^®），葉面噴霧，防治黃瓜、觀賞月季白粉?。?0～50 mL/畝），蘋果樹輪紋?。?,500～2,500倍），香蕉葉斑?。?50～1,000倍）。

       40%吡唑萘菌胺·戊唑醇懸浮劑（12%吡唑萘菌胺+28%戊唑醇），葉面噴霧，防治黃瓜白粉病，制劑用藥量20～30 mL/畝。

       2021年11月，先正達集團中國在我國推出了美實多^®（250 g/L吡萘胺·苯甲唑懸浮劑），這是新一代廣譜預防殺菌劑，擁有獨特的雙重結合力。

       2022年1月，安道麥在我國推出盼立美^®（250 g/L吡萘胺·苯甲唑懸浮劑），這是公司與先正達集團中國協同發展的產品之一。據悉，盼立美^®具有三大特點： 

       （1）抗性管理：擁有從成分、制造工藝到復配配方等18個專利支撐了這一產品的稀缺性，用于對其他不同機理成分產生了抗性的菌株，防效更穩定。

       （2）殺菌廣譜，對白粉病高效：殺菌譜較廣，持效期較長；針對常規藥劑白粉病防效不理想的問題，引領防病新體驗。

       （3）安心可靠：配方劑型安心，早用效果放心。

       根據吡唑萘菌胺和苯醚甲環唑的殺菌特性，覆蓋前期預防到治療活性，但兩者配合在早期預防使用可獲得更理想效果，在一開始便向作物提供完善保護，提升作物健康水平。

       上市之前，安道麥在黃瓜等瓜類作物上做了大量的試驗積累，結果顯示，盼立美^®在750～1,000倍的使用劑量下，對白粉病防效優異；此外，在蘋果樹輪紋保葉、豆角銹病等探索試驗中，盼立美^®表現同樣亮眼。

3.5  在其他國家登記和上市

       2010年，吡唑萘菌胺在新西蘭登記和上市，用于小麥。

       2013年，先正達在阿根廷上市了Reflect Xtra（嘧菌酯+吡唑萘菌胺），用于小麥。

       作為中國化工收購先正達的條件之一，2017年，Amvac全資子公司Amvac Mexico從先正達獲得了吡唑萘菌胺在墨西哥的分銷權。

4  化合物專利

       2003年，先正達申請了吡唑萘菌胺的化合物專利，包括PCT專利、歐洲專利、美國專利、中國專利等，這些專利都將于2023年到期。

       PCT專利：WO2004035589，申請于2003年10月14日，2023年10月13日到期。

       歐洲專利：EP1556385，申請于2003年10月14日，2023年10月13日到期。

       美國專利：US7598395，申請于2003年10月14日，2023年10月14日到期。

       中國專利：CN100448876C（ZL200380101626.1），申請于2003年10月14日，2023年10月13日到期；發明名稱：雜環甲酰胺衍生物。

5  市場前景

       2010年上市的吡唑萘菌胺是先正達推出的首款SDHI類殺菌劑，主要應用于谷物、油菜、果蔬等領域，全球市場約1.30億美元，在SDHI類殺菌劑中排名第六。

       吡唑萘菌胺分子中獨特的雙環結構有力地提升了產品的性能，強化了其與葉片蠟質層及靶標位點的結合力，提高了產品耐雨水沖刷、抗紫外光解及殺菌活性。

       2023年10月，吡唑萘菌胺在全球主要市場的化合物專利到期，成為許多非專利產品生產商關注的焦點。然而，因被歸類為生殖毒性1B類物質，2022年6月8日，吡唑萘菌胺在歐盟的登記被撤銷，這或將對其未來市場產生影響。